5月29日，国家药监局药品审评中心发布《关于公开征求<真实世界证据支持药物研发的基本考虑>意见的通知》。这是真实世界证据如何用于药物研发，首次在官方文件中提出。

▍什么是真实世界研究？

“真实世界研究”这个名词在近年来在医药领域的曝光率越来越高，究竟什么是真实世界研究？

简单来说，真实世界研究（Real World Study, RWS）是起源于实用性的临床试验，特点是在较大的样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗。真实世界研究是从传统循证临床科研以外的多个数据集中挖掘出信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。RWS的形式包括观察性队列、登记和管理型数据库。

有人认为，真实世界缺少严格的方法学控制，研究结果存在较大偏倚，故完全忽略真实世界证据。实际上，这种理解是片面的，循证医学最佳研究证据不一定都来自于RCT（随机对照试验）。

中国循证医学中心华西医院的康德英教授曾经用一个形象的例子解释RWS与传统RCT的关系：RCT是在一个理想状态下钓鱼，比如一个鱼塘或者一个网箱，这是一个高度控制的人工环境；而真实世界研究是在现实中钓鱼，是真实的江河湖泊，这是自然环境。也就是说，真实世界研究是在临床真实条件与现实环境下，比较和选择不同医疗手段的过程；是在实际医疗环境中，对具体医疗干预和实际操作及其结果所开展的评估研究。

▍六种情形，可用真实世界证据

根据国家药监局药品审评中心发布的征求意见稿，其中列举了真实世界证据支持药物研发和监管决策的6种情形。

1、罕见病治疗药物

罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。

2、修订适应症或联合用药范围

对于已经上市的药物的扩大适应症，通常情况下采用随机对照临床试验(RCT)支持扩大适应症，但当RCT不可行或生成的证据非最优时，实用临床试验（PCT）则是一个很好的选择。在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。

利用真实世界证据支持扩大联合用药典型案例：

血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体制剂贝伐珠单抗（Bevacizumab）于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。而真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。

3、上市后药物的再评价

这是此前业内探讨真实世界证据最常提及的应用。基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

4、中药医院制剂的临床研发

针对在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂，也可以探索应用真实世界证据支持研发。

5、指导临床研究设计

不仅包括情形四中的采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的还有，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据。

6、精准定位目标人群

通过对真实世界数据的详尽分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。这对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。

▍中药发展机遇来了

众所周知，中医药在临床研究方面一直被业界所诟病，而且有不少中成药被简单地与辅助用药概念联系在一起。

很多中医药临床试验的结局指标存在一些问题：指标科学性不强，导致研究结果不能得到广泛认可；指标缺乏实用性，导致研究结果不能反映患者、临床医生或政策制定者的需求；指标差异大，导致相似研究结果不能横向比较或合并分析。

国家卫健委《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》明确，药品使用监测和临床综合评价是促进药品回归临床价值的基础性工作，是巩固完善基本药物制度的重要措施，是健全药品供应保障制度的具体要求。

如何合理地开展临床试验并准确地评价中医药干预措施预防和治疗疾病的临床效果和安全性，是一个当前亟待解决的问题，也是中医药自身发展和走向国际所必须解决的问题。

随着真实世界研究的开展，中药的发展机遇来了。

近日，由广东省家庭医生协会主办的基于家庭医生的中医药真实世界研究项目启动会在广州召开。

会上，现任中国中医科学院临床评价中心主任、世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会会长何丽云表示，大数据时代、计算机技术、多媒体技术给循证医学注入了新的活力，为真实世界研究提供了好的条件。实际上在真实世界研究里，每一个中医都有责任，把每天从事的医疗活动过程真真实实记录下来。广大的基层医生，是产生证据最基础的、最有发言权的人。

广东省家庭医生协会张寿生会长认为，与传统临床试验方法比较，真实世界研究更能契合中医个体化诊疗和整体疗效评价的特点，很有可能成为中医药临床科研的主流模式。

世界卫生组织荣誉总干事陈冯富珍最近在中国中医药循证医学中心成立仪式上表示，中医药是中国的国宝，应当肯定中医药的安全性和有效性，希望中医药在为中国老百姓服务的同时，向世界卫生组织提供更多的有关中医药特色优势的疗效证据。

一般而言，传统的RCT（随机对照研究）评价方法学在严格选定的特定人群里开展研究，以确保该研究结果不受外界各类干扰因素影响，从而提供有关有效性和安全性的临床证据，是新药上市前临床研究的主要方法。但 RCT 严谨的研究设计及严格的入组标准也导致其研究结果可能不适宜直接在临床实践中的大范围应用。

中医药强调个性化治疗，对疗效的评价注重整体性、复杂性和多重影响，强调脏腑经络的相互关联、患者和环境相互依存的关系，目前难以达到RCT客观、条件绝对控制等要求，使得中医药的特点难以体现于RCT。

此外，在安全性评价方面，RCT设计的临床安全性研究很难观察到偶发或罕见的、迟发的以及过量用药、合并用药等情况下发生的药品不良反应及其影响因素，监测信息基本缺失。

“中医药的特点决定了对其采用RCT的方法进行临床评价存在着较大的困难，因此，开展RWS（真实世界研究）成为重要的选择。”有业内专家表示。

来源：赛柏蓝